Marcadores Temporais Intermédios Enquanto Predictores da Sobrevivência Global no Mieloma Múltiplo

Abstract:

Introdução: Tempo até progressão (TTP), sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevivência livre de eventos (EFS) são marcadores temporais intermédios comuns na investigação clínica do cancro. O objetivo deste estudo foi estimar a relação quantitativa entre a mediana de TTP/PFS/EFS e a sobrevivência global mediana (mOS) em doentes com Mieloma Múltiplo (MM), a partir de dados de estudos prospectivos publicados.

Métodos: Foi efetuada uma pesquisa sistemática no PubMed em estudos publicados entre 1970 e 2007, utilizando as palavras-chave: progressão, evento, sobrevivência, mieloma múltiplo, ensaio clínico e estudo observacional. O coeficiente de correlação de Spearman não paramétrico foi utilizado como medida de correlação entre os valores medianos de TTP/PFS/EFS e mOS; na estimação da sua relação quantitativa foi utilizado um modelo de equações simultâneas de Tobit, resolvido a dois passos. Primeiro, a regressão da variável endógena (TTP/PFS/EFS) no instrumento (sobrevivência global aos 12 meses) e nas variáveis exógenas (idade mediana, percentagem de mulheres, ano de publicação, tipo de marcador intermédio e tipo de doentes incluídos no ensaio clínico, naïve vs não naïve) utilizou o estimador do método dos momentos generalizado de Cragg para obter estimativas consistentes dos resíduos. Depois, esta estimativa foi incluída como variável explicativa adicional no modelo normal censurado, estimado por máxima verosimilhança. Os ramos que não atingiram a mOS foram incluídos como observações censuradas. A estimação foi ponderada pelo número de doentes incluídos em cada ramo e os estimadores de variância corrigidos para endogeneidade e heteroescedasticidade.

Resultados: Dos 845 estudos revistos, foram selecionados 128 que incluíram um total de 190 ramos: 34 reportaram TTP, 71 EFS, 85 PFS e 142 mOS. A duração média dos estudos foi de 4,1 anos. A amostra foi composta por 17.163 doentes, sexo masculino 56%, idade média (média das medianas) 60 anos e ramos que incluíram apenas doentes naïve 52%. A média (desvio-padrão) das medianas de TTP/PFS/EFS foi 23 (16) meses e da mOS foi 39 (19) meses. O coeficiente de correlação da mediana do TTP, PFS e EFS com a mOS foi 0,48 (p=0,01), 0,74 (p<0,001) e 0,84 (p<0,001), respectivamente. Estima um incremento de 2,34 (IC95% [1,58-3,10]) meses na mOS por cada mês adicional na mediana de TTP/PFS/EFS. Não existe evidência de que essa relação difira por tipo de marcador temporal, controlando para a idade, género, tipo de doentes incluídos e ano de publicação.

Conclusão: A análise confirma a importância dos marcadores temporais intermédios na predição da sobrevivência global em doentes com MM.